LA REVISTA MÉDICA DEL C.I.E.M.
Actualmente es claro que los sistemas inmune y neuroendocrino comparten muchos receptores, citoquinas, hormonas peptídicas y neurotransmisores como medios moleculares de comunicación, y por lo tanto, hablan un mismo lenguaje bioquímico. Así mismo, es indiscutible que las respuestas inmunes alteran las funciones neuroendocrinas, y a su vez, el sistema neuroendocrino gobierna el sistema inmune. Por lo tanto, las interacciones entre los sistemas inmune y neuroendocrino son bidireccionales. Estas interacciones pueden ocurrir a través de la inervación directa de compartimentos linfoides, en forma paracrina a través de la liberación de mediadores por los nervios situados próximos a las células del sistema inmune (o viceversa), y por la acción endocrina de diversas hormonas y citoquinas. La neuroendocrinoinmunología es la ciencia que estudia las influencias del sistema neuroendocrino sobre la función inmune (neuroinmunomodulación) y las influencias del sistema inmune sobre la función neuroendocrina.
Desde hace mucho tiempo se ha atribuido al sistema inmune la función de defensa frente a la injuria por agentes extraños (infecciosos, físicos, químicos, e incluso células propias que han sufrido transformación). Sin embargo, erróneamente suele no considerarse al sistema neuroendocrino como protagonista de los mecanismos de defensa. El estudio de la inmunología requiere pues, considerar la función del sistema inmune dentro del amplio contexto de la fisiología humana, fundamentalmente de la neuroendocrinología.
Tras una injuria tisular (traumática, infecciosa, etc), el organismo lleva a cabo una serie de complejas reacciones en procura de tres objetivos: 1) aislar e inactivar el agente causal; 2) prevenir el daño tisular, y; 3) activar los mecanismos de reparación necesarios para retornar a la normalidad. Este proceso homeostático en su conjunto es denominado inflamación, y las reacciones inmediatas que se llevan a cabo tras la injuria constituyen la respuesta de fase aguda. La respuesta de fase aguda es una reacción sistémica que tiene cinco componentes íntimamente relacionados: un componente neurológico, un componente endocrino, un componente metabólico, un componente cardiovascular y un componente conductual. Es correcto considerar a la respuesta de fase aguda como una reacción primariamente neuroinmunoendocrina, ya que en gran parte los efectos conductuales y cardiovasculares son el resultado de los cambios neuroendocrinos inducidos por las citoquinas producidas en el foco inflamatorio.
Aquí se revisarán brevemente los mecanismos fisiológicos involucrados en la respuesta de fase aguda, para luego discutirla en una perspectiva clínica.
I. COMPONENTE NEUROENDOCRINO: FIEBRE Y ACTIVACION DEL SISTEMA DE ESTRES.
Fiebre.
La fiebre es la manifestación general más común de la respuesta inflamatoria y un componente clásico de las enfermedades infecciosas. La elevación de la temperatura corporal resulta de la acción de las citoquinas (IL-1, TNF) liberadas desde el foco inflamatorio sobre los órganos circumventriculares, áreas especializadas en las que la barrera hematoencefálica es muy débil o inexistente. Las neuronas del órgano vasculoso de la lámina terminal (OVLT), el principal órgano circumventricular involucrado en la termoregulación, controlan la respuesta febril a través de conexiones con el hipotálamo y el tronco encefálico.
Es importante señalar que la fiebre es un mecanismo innato de defensa, y por lo tanto, es beneficiosa para el organismo; de hecho, la infección deliberada con plasmodios en fase sanguínea se ha utilizado a comienzos de siglo para el tratamiento de la sífilis. Entre los efectos beneficiosos de la fiebre están el de favorecer la activación del sistema de complemento, la proliferación linfocitaria, la actividad de las células NK y los neutrófilos, y la síntesis de citoquinas (como el IFN) y anticuerpos. Además, está demostrado que varios microorganismos son sensibles a temperaturas elevadas, y en general, puede predecirse que los parásitos con éxito son aquellos que han conseguido adaptarse para sobrevivir a los episodios de fiebre; la producción de las proteinas de shock térmico por las bacterias parece formar parte de sus propias estrategias protectoras.
La fiebre muy alta (>40 grados), sin embargo, puede ocasionar daños en muchos sistemas del organismo. Las complicaciones más importantes de temperaturas muy altas (41 grados) se relacionan a la despolarización de la membrana de los tejidos excitables (probablemente debida a depleción intracelular de potasio), y la mayoría de muertes por hipertermia se deben a arritmias cardiacas. Por su parte, el estado de despolarización en el cerebro (que se puede ver facilitado por un paro cardiaco) induce la liberación de aminoácidos excitatorios que producen daño cerebral a través de la inducción de la producción excesiva de óxido nítrico. Por ello, debe considerarse el tratamiento de la fiebre de 39 grados o más, y aún de estados febriles leves que sean tan incómodos para el paciente que merezca la pena "sacrificar" la ventaja del estado febril.
Sistema de estrés.
El sistema de estrés está constituido por el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA) y el sistema simpático sistémico, cada uno de los cuales tiene componentes centrales de regulación, localizados en el hipotálamo y el tronco encefálico, respectivamente. En concreto, los componentes del sistema de estrés son:
1) Las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular secretoras de hormona liberadora de corticotropina (CRH) y argininavasopresina (AVP), que ejercen sus acciones a través de la hipófisis anterior y la corteza suprarrenal.
2) Las neuronas adrenérgicas centrales localizadas en el locus ceruleus, que actúan a través del sistema simpático sistémico y la médula suprarrenal.
Las neuronas parvocelulares productoras de CRH y las neuronas noradrenérgicas centrales están conectadas entre sí. Asá, las neuronas productoras de CRH estimulan la secreción de noradrenalina por las neuronas noradrenérgicas centrales, y a su vez, la estimulación 1-adrenérgica de las neuronas parvocelulares estimula la secreción de CRH; además, la CRH y la norepinefrina inhiben su propia producción, estableciéndose un mecanismo de retroalimentación negativa. De este modo, si bien las neuronas adrenérgicas centrales y las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular tienen sus propias "ramas" periféricas, el sistema de estrés es uno solo, más aún si se considera que estas "ramas periféricas" están interconectadas entre sí.
El sistema de estrés está controlado por señales límbicas, circadianas, neurosensoriales y hormonales (incluyendo citoquinas como el TNF, IL-1 e IL-6). Las situaciones de estrés, tales como la hipoglicemia, la cirugía, los problemas psíquicos y la inflamación estimulan este sistema. Revisamos a continuación en forma muy breve la fisiología del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, la rama más relevante del sistema de estrés en cuanto a la regulación de la respuesta inflamatoria.
Eje hipotálamo-hipófiso-adrenal.
El llamado eje HHA se establece gracias a las conexiones entre las neuronas hipotalámicas del núcleo paraventricular, las células corticotropas de la hipófisis y las células secretoras de cortisol de la corteza suprarenal. Debe recordarse además que la hipófisis anterior tiene un rol menos importante sobre las células corticosuprarrenales secretoras de mineralocorticoides.
Neuronas parvocelulares hipotalámicas
En cada núcleo paraventricular existen tres divisiones de neuronas parvocelulares: una lateral, una intermedia, y una medial. Tanto las neuronas del grupo lateral como medial producen principalmente CRH; la diferencia estriba en que las neuronas del grupo medial secretan la hormona en el sistema portal hipotálamo-hipofisiario, en tanto que las del grupo lateral se encargan de estimular las neuronas noradrenérgicas del tronco encefálico. Finalmente, las neuronas del grupo intermedio producen AVP y la secretan en el sistema porta hipotálamo-hipofisiario.
La argininavasopresina es, en efecto, el mismo mediador químico que la hormona antidiurética (ADH). Sin embargo, estrictamente es correcto aplicar este nombre para designar a la AVP producida por las neuronas magnocelulares del hipotálamo anterior y liberada en la hipófisis posterior, y no para designar a la AVP producida por las neuronas parvocelulares hipotalámicas y liberada en la eminencia media, ya que obviamente, los efectos del mediador son muy distintos cada uno de estos y otros casos. En resumen, la AVP liberada en pequeñas cantidades en el sistema porta hipotálamo-hipofisiario está encargada, al igual que la CRH, de estimular la secreción de ACTH; por otro lado, la AVP liberada en grandes cantidades por la hipófisis posterior está encargada de regular los mecanismos renales de conservación de agua. Esto ayudará a comprender porqué durante la respuesta de fase aguda disminuye la conservación renal de agua, a pesar de estimularse la liberación de AVP por las neuronas parvocelulares.
Células corticotropas de la hipófisis anterior
La ACTH es producida por las células basófilas corticotropas de la hipófisis anterior, localizadas en la porción central de la glándula. La secreción hipofisiaria de ACTH está gobernada por las hormonas hipotalámicas CRH y AVP. Sin duda, el principal estimulante de la secreción de ACTH es la CRH, aunque la AVP potencia notablemente su efecto. La ACTH estimula la síntesis de cortisol, y éste inhibe la liberación de ACTH, tanto directamente como disminuyendo la liberación de CRH y AVP.
El ciclo sueño-vigilia influye también sobre la secreción de ACTH: ésta es máxima en las primeras horas de la mañana (4 am) y mínima al final de la tarde siempre que se mantenga un patrón normal de sueño.
Células secretoras de cortisol en la corteza suprarenal
El cortisol es producido por las células de las capas fascicular y reticular de la corteza suprarrenal bajo el control de diversos mediadores. El principal estímulo para la producción de cortisol es la ACTH (que también estimula levemente la producción de aldosterona).
Activación del sistema de estrés en la inflamación
Aunque el sistema de estrés puede ser estimulado en diversas circunstancias, aqu¡ nos compete solamente revisar su activación durante la respuesta inflamatoria (estrés inflamatorio). El estrés inflamatorio se desencadena por la acción de varias citoquinas sobre el sistema nervioso central: las principales son las interleucinas 1 , los factores de necrosis tumoral y la IL-6; la IL-2, el IFN, y el IFN-2 juegan un rol de menor importancia.
Estas citoquinas son liberadas a partir del foco inflamatorio, y su concentración aumenta en el plasma: el TNF- aparece primero, la IL-1 a continuación, y finalmente, la IL-6. Esta cascada es fácil de comprender si consideramos que: 1) el TNF- induce la síntesis de IL-1 (y viceversa); 2) La mayoría de factores que inducen la síntesis de IL-1 lo hacen a través del TNF, y; 3) Tanto el TNF- como la IL-1 inducen la síntesis de IL-6. Además, la IL-6 inhibe la síntesis de IL-1 y TNF- de modo que el pico de IL-6 se asocia a una disminución de los niveles de estas citoquinas.
Pero ¿cómo es que las citoquinas consiguen activar el sistema de estrés? aunque la respuesta no se conoce del todo, es claro que gran parte de esta capacidad se relaciona con la estimulación de la liberación de CRH y AVP por el hipotálamo. Además, las citoquinas pueden actuar directamente sobre la hipófisis anterior y sobre la corteza suprarrenal.
Estimulación de la liberación de CRH y AVP
El sitio de acción de las citoquinas para inducir la liberación de CRH y AVP es aún discutido. Parece ser que éstas no actúan directamente a nivel del núcleo preóptico del hipotálamo. En cambio, a partir del hecho de que moléculas grandes como las citoquinas no son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica, se ha propuesto que las citoquinas actúan en el órgano vasculoso de la lámina terminal (OVLT), donde la barrera es débil. Entonces, los astrocitos de esta región producirían prostaglandinas, que actuando sobre neuronas sensibles, inducirían la emisión de una señal a las neuronas productoras de CRH. Otros posibles sitios de acción son la eminencia media del hipotálamo, el hipocampo y otras áreas cerebrales.
Acción directa de las citoquinas sobre la hipófisis y la suprarrenal
Dado que las citoquinas estimulan la liberación de CRH y AVP por el hipotálamo, inducen la liberación consecuente de ACTH y cortisol; sin embargo, también son capaces de estimular la secreción de ACTH y de cortisol actuando directamente sobre la hipófisis y la corteza suprarrenal, respectivamente.
Mientras el mecanismo dependiente de CRH en fundamental en la activación inicial (minutos) del eje HHA, la acción directa sobre la hipófisis y la corteza suprarrenal es importante en el mantenimiento de esta activación (a lo largo de varias horas). El mecanismo es el siguiente: la CRH (inducida al cabo de minutos) estimula la expresión de receptores de IL-1 en la hipófisis anterior; al cabo de unas horas, los receptores de IL-1 son inducidos en la adenohipófisis y la IL-1 puede actuar directamente sobre esta glándula para inducir la liberación de ACTH. Finalmente, la IL-1, IL-2, IL-6 e IFN- pueden actuar directamente sobre la corteza adrenal estimulando la síntesis de glucocorticoides; esta acción requiere al menos de 12 horas y es dependiente de la producción de prostaglandinas.
Acción del sistema de estrés sobre el sistema inmune
Tanto la activación del eje HHA como la del sistema simpático influyen sobre el proceso inflamatorio que se está llevando a cabo. Las neuronas simpáticas postganglionares y las neuronas sensitivas aferentes secretan sustancias moduladoras de la inflamación, tales como la sustancia P y la somatostatina. No obstante, la importancia de estos mecanismos es pequeña en comparación a los profundos efectos que los productos del eje HHA (principalmente el cortisol) ejercen sobre el sistema inmune. De hecho, los glucocorticoides son ampliamente utilizados en clínica como agentes antiinflamatorios e inmunosupresores. A continuación se mencionan los principales efectos de los productos del eje HHA sobre el sistema inmune y la respuesta inflamatoria.
Glucocorticoides
Los glucocorticoides ejercen efectos sobre prácticamente todas las células del sistema inmune. El cortisol es el principal glucocorticoide involucrado en la inmunomodulación fisiológicamente. Esta hormona actúa uniéndose a receptores citoplasmáticos, formando complejos hormona-receptor que entran al núcleo y regulan la transcripición genética en diversos tipos celulares. Gran parte de los efectos inmunosupresores y antiinflamatorios de los glucocorticoides (independientemente del tipo celular) resulta de uno de los siguientes mecanismos: 1) Inhibición de la síntesis de citoquinas (IL-1, TNF, IL-2, entre otras) o sus receptores; 2) Inducción de la producción de lipocortina-1, que inhibe la síntesis de eicosanoides; 3) Inhibición de la síntesis de moléculas MHC de clase II y moléculas de adhesión intercelular, involucradas en la interacción directa entre las diversas células del sistema inmune.
Efectos sobre los macrófagos
Los glucocorticoides inhiben la mielopoyesis y la expresión de moléculas MHC de clase II inducida por el IFN- en los macrófagos, e inhiben la producción de varias citoquinas (IL-1, IL-6, TNF-) y eicosanoides (prostaglandinas, leucotrienos) proinflamatorios por estas células, así como su actividad tumoricida y microbicida.
Efectos sobre los neutrófilos
Los glucocorticoides inhiben la adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales, lo que disminuye el reclutamiento de neutrófilos en sitios de inflamación y el número de neutrófilos marginados, por lo que inducen neutrofilia. A dosis farmacológicas, inhiben sólo modestamente la liberación de enzimas lisosómicas, el estallido respiratorio, y la quimiotaxis.
Eosinófilos, basófilos y mastocitos
Los glucocorticoides disminuyen el número de eosinófilos y basófilos circulantes. Así mismo, inhiben el reclutamiento de estas células en los lugares de reacción alérgica, e inhiben la liberación de histamina y LTC4 por los basófilos y la degranulación de los mastocitos.
Células endoteliales
Los glucocorticoides inhiben el aumento de la permeabilidad vascular en los lugares de inflamación y la expresión de diversas moléculas implicadas en la interacción adhesiva entre los leucocitos y las células endoteliales, tales como la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1), la E-selectina (ELAM-1) y las moléculas MHC de clase II. Finalmente, inhiben la producción de diversos factores proinflamatorios por las células endoteliales (C3, factor B, IL-1 y eicosanoides).
Fibroblastos
Los glucocorticoides inhiben la proliferación de los fibroblastos, y la síntesis de factores proinflamatorios como la IL-1 y metabolitos del ácido araquidónico por estas células, así como la síntesis y liberación de metaloproteinasas inducida por el TNF.
Linfocitos
Los glucocorticoides suprimen potentemente la función de los linfocitos Th1 (que favorecen la inimunidad celular), sin un efecto directo inhibitorio notable sobre los linfocitos Th2 (que favorecen la inmunidad humoral y las reacciones de hipersensibilidad inmediata). Sin embargo, esta solo es parte de su acción sobre el sistema inmune, de modo que los glucocorticoides inhiben las reacciones alérgicas por sus efectos sobre otras células, como los eosinófilos, basófilos, mastocitos y células endoteliales. Finalmente, los glucocorticoides inhiben la activación de los linfocitos B, aunque una vez activados, son resistentes a estos efectos; por ello, su diferenciación a células plasmáticas no se afecta notablemente.
Efectos sobre el tráfico leucocitario
Los glucocorticoides disminuyen el número de linfocitos y monocitos circulantes; los linfocitos más afectados son los linfocitos T, y dentro de éstos los linfocitos CD4+ productores de Il-2 e IFN- (Th1).
Sobre otras células del sistema inmune
El cortisol es un potente inhibidor de la función de las células NK, suprime la función de las células dendríticas y estimula la acción de las citoquinas inflamatorias sobre los hepatocitos, favoreciendo as¡ la respuesta hepática de fase aguda.
CRH, AVP y ACTH
La CRH suprime la actividad NK, y estimula la adenilciclasa de los linfocitos T, evento que parece relacionarse a la inhibición del subtipo Th1, pero no del Th2; en concordancia con ello, esta hormona ha mostrado inhibir la síntesis de IL-2 (producto Th1). Es necesario señalar que, casi con seguridad, las pequeñas cantidades de CRH y AVP hipotalámicas son incapaces de afectar la reacción inflamatoria local; en cambio, la CRH y AVP producidas en el foco inflamatorio parecen ser reguladores fisiológicos de la inflamación.
La ACTH inhibe la producción de IFN y el número de células plasmáticas, estimulando en cambio la actividad de las células NK. Se desconoce si las formas circulantes tienen algún efecto sobre el foco inflamatorio, y parece más probable que la producción local (en el foco inflamatorio) de este mediador sea mucho más importante, tal como sucede con la CRH y la AVP.
Neuronas noradrenérgicas del tronco encefálico y sus ramas periféricas
Durante la respuesta de fase aguda se dan una serie de eventos autonómicos especiales, resultantes en gran parte de la activación del sistema simpático, rama periférica de las neuronas noradrenérgicas centrales:
1) Una redistribución del flujo cutáneo hacia zonas profundas, para minimizar la pérdida de calor por la piel y contribuir a la respuesta febril.
2) Sudoración disminuida.
3) Un incremento de la frecuencia cardiaca y la presión arterial.
Otros eventos endocrinos
Además de la elevación de CRH, ACTH y glucocorticoides, la respuesta de fase aguda se acompaña de otros cambios endocrinos:
1) Una elevación de la secreción de hormona del crecimiento.
2) Un incremento de la secreción de aldosterona.
3) Una disminución de la secreción de argininavasopresina por la hipófisis poterior, a fin de reducir el volumen de fluidos corporales que deben ser calentados, contribuyendo así a la fiebre. Como vemos, las interacciones entre los elementos reguladores de la osmolaridad de los líquidos corporales establecen un juego muy especial durante la respuesta de fase aguda, que conduce a un incremento de la osmolaridad del LEC. Paradójicamente, algunos pacientes con enfermedades infecciosas o inflamatorias pueden presentar el sindrome de secreción inapropiada de ADH. Es probable que la IL-6 juegue algún rol en estos casos, ya que a grandes dosis, la IL-6 causa una elevación de la concentración de ADH (lo que indica que esta citoquina puede también activar las neuronas magnocelulares del hipotálamo).
4) Inhibición de la función tiroidea, que resulta del efecto inhibitorio de la síntesis hipotalámica de TRH por parte de las citoquinas IL-1 y TNF. Además, el cortisol inhibe la respuesta hipofisiaria a la TRH, contribuyendo a la inhibición tiroidea.
5) Inhibición de la función sexual: nuevamente, este efecto se debe principalmente a la acción de citoquinas sobre el hipotálamo. La IL-1 inhibe la liberación hipotalámica de GnRH (LHRH), y la IL-2 inhibe la liberación de FSH y LH actuando directamente sobre la hipófisis. Se especula que estos fenómenos existen para evitar que individuos enfermos se reproduzcan.
II COMPONENTE METABOLICO: RESPUESTA HEPATICA DE FASE AGUDA.
El hígado es uno de los principales blancos de la acción endocrina de los agentes liberados desde el foco inflamatorio y la glándula suprarenal. La respuesta hepática de fase aguda se caracteriza por una alteración radical en el patrón biosintético de los hepatocitos. Así, los hepatocitos incrementan enormemente la síntesis de una serie de proteinas, cuya concentración plasmática se eleva consecuentemente (reactantes positivos de fase aguda). Al destinar el aparato biosintético a la síntesis de estos reactantes positivos, los hepatocitos disminuyen la síntesis de algunas otras proteinas, cuya concentración plasmática disminuye, y son denominadas por ello reactantes negativos de fase aguda (Tabla 1). Ciertas proteinas son sintetizadas en mayor grado por el hígado, aunque su concentración plasmática no varía, debido a que su catabolismo o transferencia desde el espacio intravascular están aumentados; entre ellas tenemos a la antitrombina III, la 2-macroglobulina, el quininógeno de alto peso molecular (HMWK) y la hemopexina.
Es importante considerar que, en realidad, el hígado no es la única fuente de proteinas de fase aguda, aunque la síntesis extrahepática (llevada a cabo principalmente por monocitos, fibroblastos, adipocitos y células endoteliales) es cuantitativamente poco importante.
Tabla 1. Principales reactantes positivos y negativos de fase aguda
RFA POSITIVOS |
RFA NEGATIVOS |
| Proteina C Reactiva Proteina A sérica del amiloide Haptoglobina Fibrinógeno Factores del complemento Ceruloplasmina Glicoproteina ácida 1 Alfa-1-antitripsina Alfa-1-antiquimiotripsina |
Albúmina Prealbúmina Transferina Apo-A1 Fibronectina |
Mediadores de la respuesta hepática de fase aguda
El incremento o disminución de la síntesis de los reactantes de fase aguda son fenómenos inducidos principalmente por citoquinas liberadas desde el foco inflamatorio. Además, los glucocorticoides, la insulina y otros mediadores regulan la acción de las citoquinas inflamatorias. Las citoquinas involucradas en la respuesta hepática de fase aguda pueden ser divididas en 2 grupos: el grupo de la IL-1 y el grupo de la IL-6 (Tabla 2).
Tabla 2. Principales citoquinas involucradas en la respuesta hepática de fase aguda.
CITOQUINAS TIPO IL-1 |
CITOQUINAS TIPO IL-6 |
| Interleucina -1 alfa (IL-1 alfa) Interleucina - 1 beta (IL-1 beta) TNF-alfa (caquectina) TNF-beta (linfotoxina) |
Interleucina-6 (IL-6) Factor inhibitorio de leucemia (LIF) Interleucina-11 (IL-11) Factor neurotrófico ciliar (CNTF) Oncostatina M (OSM) |
1: También llamadas citoquinas neuropoyéticas, por su gran importancia en la diferenciación neuronal (revisada en las Refs. 29 y 30).
Las citoquinas de la familia de la IL-6 estimulan principalmente la síntesis de un grupo de proteinas de fase aguda, denominadas proteinas de fase aguda IL-6 específicas, o de tipo 2. Las citoquinas del grupo de la IL-1 estimulan el grupo de proteinas de fase aguda IL-1 específicas, o de tipo 1. Además, las citoquinas tipo IL-6 sinergizan con las del tipo IL-1 para la inducción de las proteinas de fase aguda de tipo I. En cambio, las citoquinas tipo IL-1 inhiben la síntesis de las proteinas de fase aguda de tipo 2 (Tabla 3).
Tabla 3. Clasificación de los reactantes positivos de fase aguda según su regulación por distintas citoquinas
RFA DE TIPO 1 |
RFA DE TIPO 2 |
| EJEMPLOS Proteina C reactiva Proteina A sérica del amiloide Glicoproteina ácida alfa 1 REGULACION Síntesis estimulada por citoquinas tipo IL-1. Las citoquinas tipo IL-6 potencian el efecto. |
Fibrinógeno alfa 1 antitripsina alfa 1 antiquimiotripsina Haptoglobina Hemopexina Ceruloplasmina Síntesis estimulada por citoquinas tipo IL-6, pero inhibida por citoquinas tipo IL-1. |
Hormonas en la respuesta hepática de fase aguda
Las hormonas involucradas en la respuesta hepática de fase aguda son los glucocorticoides y la insulina. Los glucocorticoides per se estimulan solo levemente la síntesis de la mayoría de proteinas de fase aguda, pero potencian de manera importante la acción inductora de las citoquinas. La insulina ejerce un efecto contrario, ya que inhibe la acción de las citoquinas sobre la síntesis de la mayoría de proteinas de fase aguda.
Como se puede apreciar, las citoquinas producidas en el foco inflamatorio actúan directamente sobre los receptores de los hepatocitos para inducir la síntesis de proteinas de fase aguda. Sin embargo, esta acción directa está regulada por hormonas clásicas. Si se recuerda que las mismas citoquinas inflamatorias estimulan la síntesis de glucocorticoides, se podrá comprender que la repuesta hepática depende en gran parte del componente neuroendocrino de la respuesta de fase aguda.
Mecanismos moleculares
La síntesis aumentada o disminuida de los reactantes de fase aguda resulta al menos de dos mecanismos de regulación intracelular:
1) Mecanismos transcripcionales: mediados por la acción de factores de transcripción que se unen a determinadas secuencias de los promotores de los genes correspondientes. Los factores de transcripción son activados o inducidos por las citoquinas mencionadas anteriormente.
2) Mecanismos post-transcripcionales: que hacen referencia a
2.a) La alteración de la vida media de las moléculas de RNAm que codifican para las proteinas de fase aguda. Por ejemplo, el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-alfa) disminuye el tiempo de vida media de los RNAm de la Apo-AI y la albúmina, en tanto que la IL-1, la IL-6 y los glucocorticoides estabilizan los mensajeros de reactantes positivos de fase aguda.
2.b) Modificaciones post-translacionales (del producto proteico). Así, los glucocorticoides y las citoquinas tipo IL-1 o IL-6 modulan la poliadenilación de la proteina A sérica del amiloide. Además, las citoquinas pueden modular la glicosilación de las proteinas de fase aguda, lo que probablemente modula su actividad biológica.
Clasificación de los reactantes positivos de fase aguda según su cinética (Tabla 4)
La magnitud del incremento de la concentración de los reactantes positivos de fase aguda varía según la proteina en cuestión; asímismo, la velocidad del ascenso de las proteinas tras el estímulo inflamatorio es variable. Con estos criterios, se puede clasificar a las proteinas de fase aguda en tres grandes grupos:
1) Proteinas cuya concentración aumenta de 100-1000 veces sobre el nivel basal (reactantes principales de fase aguda), también llamadas proteinas con cinética de evolución rápida. Su elevación sérica es medible a las 4-6 horas de la agresión tisular, su vida media biológica es breve (de ocho a doce horas) y en ausencia de complicación, el retorno a los valores basales ocurre en 3 o 4 días. Las dos proteinas de esta categoría son la proteina C reactiva y la proteina A sérica del amiloide.
2) Proteinas cuya concentración aumenta de 2 a 4 veces sobre el nivel basal. Estas proteinas pueden ser a su vez divididas en dos grupos de acuerdo al patrón temporal de su elevación en el plasma:
2.a) Proteinas con cinética de evolución media (alfa1 antitripsina y alfa1-antiquimiotripsina), que aumentan su concentración a las 10 horas de la agresión; su vida media es de 2 días y sus valores retornan a niveles basales en 6-8 días.
2.b) Proteinas con cinética de evolución lenta (glicoproteina ácida alfa1, fibrinógeno, haptoglobina): que alcanzan su máxima concentración sérica a los 3-4 días; su vida media biológica es de 3-6 días, y retornan a niveles basales a los 10-15 días.
3) Proteinas cuya concentración aumenta 50% sobre el nivel basal (ceruloplasmina, C3). Su cinética es de evolución lenta.
Es de suma importancia tener en cuenta esta clasificación para la interpretación clínica adecuada de la medición de reactantes positivos de fase aguda.
Tabla 4. Clasificación de los reactantes positivos de fase aguda según su cinética en respuestas inflamatorias.
Rápida (1) |
Intermedia |
Lenta |
||
Pico Detectable Vida Media Retorno a la normalidad |
6 horas 8-12 horas 3-4 días |
10 horas 2 días 6-8 días |
3-4 días 3-6 días 10-15 días |
|
Incremento sobre el nivel basal Ejemplos |
100 a 1000 veces PCR SAA |
2-4 veces alfa 1 antitripsina alfa 1 antiquimiotripsina |
2-4 veces FO HG GA-alfa1 |
0,5 veces COE C3 |
(1) También llamados reactantes principales de
fase aguda, PCR: proteina C reactiva; SAA: amiloide sérico A;
FO: fibrinógeno; HG: haptoglobina; GA-alfa1: glicoproteina
ácida alfa1; COE: ceruloplasmina; C3: componente C3 del
complemento.
Reactantes principales de fase aguda
Los principales reactantes de fase aguda en los humanos son la proteina C-reactiva y la proteina A sérica del amiloide.
Proteina C-Reactiva (CRP) y componente P sérico del amiloide (SAP)
La proteina C-reactiva debe su nombre a su capacidad de interactuar con el polisacárido C de la cápsula del neumococo. El componente P del amiloide sérico (del inglés, serum amyloid P component) es denominado de esta manera porque es la forma circulante del componente P, consituyente de todos los tipos de depósitos amiloides.
Estas dos proteinas son holoproteinas pentaméricas de subunidades idénticas que se organizan como discos pentagonales simples (PCR) o dobles (SAP), por lo que son denominadas pentraxinas. Recientemente se ha identificado en los humanos una nueva pentraxina: la pentraxina 3 (PTX3/TSG-14), que se induce en los hepatocitos, células endoteliales y fibroblastos por la IL-1alfa y el TNF-alfa
En los humanos, la proteina C-reactiva se encuentra normalmente a concentraciones de ~1mcg/ml, valor que se eleva hasta 1000 veces durante la respuesta de fase aguda. El SAP se encuentra normalmente en el plasma a concentraciones de ~30 mcg/ml, que no se alteran durante la inflamación; en consecuencia, en los humanos, a diferencia de otras especies, el SAP no es un reactante de fase aguda. Por ello, en adelante nos referiremos sólo a la proteina C-reactiva.
La proteina C-reactiva cumple varias funciones durante la respuesta de fase aguda:
1) Se une a la cromatina liberada del tejido necrótico durante la inflamación, y promueve su depuración, probablemente para prevenir reacciones autoinmunes contra antígenos nucleares.
2) Actúa per se como una opsonina para bacterias, parásitos y complejos inmunes. Además, la PCR se une a C1q y activa la vía clásica del sistema de complemento, favoreciendo por estas propiedades la fagocitosis y destrucción de microorganismos por parte de los macrófagos y neutrófilos.
3) Potencia la actividad de las células asesinas naturales, favoreciendo así también la inmunidad antitumoral.
4) Finalmente, la PCR es capaz de modular la activación plaquetaria.
Amiloide sérico A
Este nombre se utiliza para designar una familia de proteinas codificadas en los humanos por al menos 4 genes, localizados todos en el brazo corto del cromosoma 11. Dos de ellos (SAA1 y SAA2) participan en la reacción de fase aguda; uno de los genes restantes (SAA4) no es inducido significativamente en la respuesta hepática de fase aguda, y el otro (SAA3) es un gen que no se expresa (seudogen).
Las proteinas de esta familia son pequeñas lipoproteinas que se asocian con la tercera fracción de las lipoproteinas de alta densidad (HDL3), desplazando a la proteina Apo-A1 (normalmente la principal apoproteina
de las HDL). Las actividades de estas proteinas son las siguientes:
1) Al menos en modelos experimentales animales, inhiben la fiebre inducida por TNF-alfa e IL-1alfa, probablemente por su capacidad de inhibir la síntesis de PGE2 en el hipotálamo.
2) Inhiben la activación plaquetaria inducida por trombina.
3) Inhiben el estallido respiratorio de los neutrófilos, previniendo el daño tisular.
4) Favorecen la captación de las partículas HDL por los macrófagos, e inhiben su captación por los hepatocitos. De este modo, podrían favorecer la redistribución del colesterol para que sea utilizado en la reparación tisular.
Otros reactantes de fase aguda
Las restantes proteinas de fase aguda pueden ser divididas en varios tipos de acuerdo a su actividad biológica:
1) Proteinas del sistema de complemento (C3, C4, otras).
2) Proteinas involucradas en la reparación tisular: el fibrinógeno forma la matriz de fibrina que sirve de anclaje a otros productos bioquímicos. La glicoproteina ácida alfa-1 favorece el crecimiento de fibroblastos, y se fija sobre el colágeno. La alfa1 antitripsina y la antiquimiotripsina se depositan sobre las fibras elásticas formadas de novo, controlando la remodelación del tejido conjuntivo.
3) Antiproteasas: estos agentes neutralizan las proteasas liberadas por los fagocitos, limitando el daño tisular mediado por estas enzimas. Así, la alfa1 antitripsina neutraliza a la eslastasa, en tanto que la antiquimiotripsina inhibe a la catepsina G.
4) Proteinas ligadoras de metales (MBPs), que previenen la pérdida de fierro, así como su utilización por las bacterias. Además, la superóxido dismutasa dependiente de manganeso inactiva al anión superóxido, un radical libre con potente capacidad oxidante. Es posible que la ceruloplasmina tenga también un papel importante en la inhibición del daño por superóxido.
5) Otras proteinas: la proteina ligadora de manosa es una proteina perteneciente a la familia de las colectinas (un tipo de lectinas dependientes de calcio) que muestra gran parecido con C1q; la MBP se une a residuos de manosa de las bacterias y activa la vía clásica del sistema de complemento. La haptoglobina tiene como función principal combinarse con la hemoglobina procedente de los hematíes lisados en el foco inflamatorio; los complejos hemoglobina-haptoglobina formados se eliminan en el RES. La ceruloplasmina es una ferroxidasa que cataliza la oxidación de hierro ferroso a férrico, alterando así la captación de hierro por la transferrina; por lo tanto, en pacientes con enfermedades inflamatorias no debe utilizarse la ferritina como un indicador de las reservas de fierro.
III.RESPUESTA DE FASE AGUDA Y ENFERMEDAD.
Normalmente, la respuesta de fase aguda dura sólo unos pocos días, pero en casos de inflamación recurrente o crónica (i.e. artritis reumatoidea), algunos de sus componentes, cuyo fin es la protección del organismo, pueden dar lugar al desarrollo de entidades patológicas.
Amiloidosis reactiva
La amiloidosis es el depósito extracelular de proteina fibrilar amiloide en una o más localizaciones del organismo. La amiloidosis reactiva (secundaria) es el depósito de amiloide como consecuencia respuestas de fase aguda prolongadas, como ocurre en procesos inflamatorios crónicos (osteomielitis, tuberculosis, lepra, artritis reumatoidea, etc). El amiloide depositado en estos casos consta de dos componentes: el componente P (presente en todos los tipos de amiloide), y la proteina A, que no es otra que la SAA, cuyo depósito se ha facilitado por sus grandes concentraciones plasmáticas consecuentes a la respuesta de fase aguda.
El amiloide se puede depositar localmente, en zonas donde no da lugar a manifestaciones clínicas, o puede afectar a prácticamente todos los órganos del cuerpo.
La afectación renal puede ocasionar desde un cuadro de proteinuria leve hasta una nefrosis florida. La afectación del hígado es frecuente, aunque las alteraciones de la función hepática aparecen en fases tardías de la enfermedad. La afectación cardiaca consiste en miocardiopatía restrictiva o dilatada, arritmias, y con muchA menor frecuencia, alteraciones pericárdicas, endocárdicas y valvulares; pueden producirse distintos grados de bloqueo cardiaco. La afectación cutánea se manifiesta como pápulas o placas ligeramente elevadas y de aspecto céreo que suelen ser no pruriginosas y frecuentemente se agrupan en los pliegues de las axilas, región anal o inguinal, la cara y el cuello, el oido y la lengua. La alteraciones del TGI resultan de la afectación directa del aparato gastrointestinal o a la infiltración amiloide del SNA; los síntomas pueden ser de ulceración, obstrucción, malabsorción, hemorragia y diarrea. Las manifestaciones neurológicas incluyen neuropatía periférica, hipotensión postural, incapacidad para sudar, pupila de Adie, ronquera, y alteraciones esfinterianas. Es frecuente el depósito de amiloide en la suprarrenal, hipófisis y páncreas, aunque la afectación clínicamente evidente es rara. La artritis amiloidea puede estar ocasionalmente presente en la amiloidosis secundaria, pero la mayoría de pacientes con esta alteración son portadores de una amiloidosis asociada a mieloma múltiple, y no una amiloidosis reactiva. En la amiloidosis secundaria, la afectación pulmonar es frecuentemente demostrable por anatomopatología, aunque a diferencia de la amiloidosis pulmonar primaria o secundaria a mieloma múltiple, raramente da síntomas significativos. Las alteraciones hematológicas se manifiestan como transtornos hemorrágicos por deficiencia selectiva de factores de la coagulación; la más importante es la deficiencia del factor X, que parece deberse a su fijación a los filamentos del amiloide. El lector es referido a textos de medicina interna para una revisión más amplia de las manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento de la amiloidosis reactiva.
Enfermedad cardiovascular
Para comprender el mecanismo por el que la RFA puede favorecer la aparición de enfermedad ateroesclerótica debemos revisar brevemente la fisiología de las lipoproteinas.
Los lípidos plasmáticos no circulan en forma libre, y en su lugar se transportan en complejos lipoproteínicos; incluso los ácidos grasos "libres"" circulan unidos a la albúmina. Los constituyentes proteinicos de las lipoproteinas se llaman apoproteinas. Existen dos vías de transporte de lipoproteinas en el plasma: la vía exógena y la vía endógena. En la vía exógena, los quilomicrones ricos en triglicéridos provenientes de la dieta se transforman en quilomicrones remanentes (ricos en ésteres de colesteril) por la acción de la lipoproteinlipasa de los capilares. En la vía endógena, las VLDL son secretadas por el hígado y transportan los triglicéridos formados de los ácidos grasos y carbohidratos hacia tejidos extrahepáticos. Cuando los triglicéridos han sido removidos por acción de la lipoproteinlipasa, se transforman en lipoproteinas de densidad intermedia (IDL). Entonces, algunas IDL son captadas por el hígado, pero el resto se transforma en LDL cuando pierde la apoproteina E y triglicéridos. Las LDL, entonces, pueden ser captadas por el hígado, por los macrófagos, y por otros tejidos.
El transporte desde los tejidos hacia el hígado se realiza por las HDL, que transfieren ésteres de colesteril a las IDL por la acción de la enzima plasmática lecitin colesterol acil transferasa (LCAT). Esta reacción es favorecida por la apoproteina A1, constituyente normal de las HDL.
Durante la respuesta de fase aguda disminuye la producción de Apo-A1, en tanto que aumenta la producción de la proteina A sérica del amiloide. De este modo, la SAA pasa a reemplazar a la Apo-A1 en la fracción 3 de las HDL. A diferencia de la Apo-A1, la SAA no favorece la reacción LCAT, por lo que disminuye la capacidad funcional de las HDL para transferir ésteres e colesteril a las IDL. El resultado lógico es una disminución de la "limpieza" del colesterol periférico. Por lo tanto, es de esperarse que la RFA sostenida constituya un factor de riesgo coronario; aunque no existen estudios epidemiológicos concluyentes en la mayoría de enfermedades inflamatorias crónicas, está demostrado que los pacientes con artritis reumatoidea presentan una mayor mortalidad por enfermedad cardiovascular.
IV. UTILIDAD CLÍNICA DE LA RFA.
La posibilidad de utilizar las proteinas de fase aguda como marcadores de inflamación es obvia. La sociedad francesa de Bioquímica ha definido los criterios que debería poseer una proteina de fase aguda para ser considerada un marcador ideal de inflamación:
1) Dependencia exclusiva de la reacción inflamatoria.
2) Independencia de la etiología de la inflamación.
3) Cinética de evolución rápida.
4) Buena sensibilidad (aumento significativo en una reacción moderada).
5) Método de dosificación preciso y de ejecución rápida.
Aunque ninguna proteina cumple totalmente estos requisitos, las proteinas que parecen más útiles son la PCR y la proteina A sérica del amiloide, debido a que ambas son muy sensibles y de evolución rápida. La proteina A sérica del amiloide es más sensible que la PCR, pero tiene en contra la mayor dificultad metodológica de su medición. La PCR es, por lo tanto, la proteina de elección en muchos casos y cuya utilidad clínica se conoce mejor.
Otras proteinas pueden ser útiles con fines específicos; así:
1) La alfa1 antiquimiotripsina puede ser de interés por su cinética de evolución intermedia, en aquellas situaciones en las que se desconozca la duración del proceso inflamatorio. Del mismo modo, la glicoproteina ácida alfa1 es útil como marcador de cronicidad y se ha propuesto que, en general, su normalización aconseja la suspensión del tratamiento.
2) En el diagnóstico de sindromes o complicaciones hemolíticas en el curso de una reacción inflamatoria, la haptoglobina resulta de gran utilidad.
3) La prealbúmina y la proteina transportadora de retinol (RBP) son útiles en casos de malnutrición; así, mientras la primera es más útil para el diagnóstico de malnutrición, la segunda es más útil para el seguimiento de los pacientes malnutridos.
En necesario enfatizar en que la utilidad clínica de la medición de los reactantes de fase aguda depende de su valoración en un contexto clínico definido; de este modo, para una adecuada interpretación de los niveles séricos de los reactantes de fase aguda se debe tener en cuenta algunas consideraciones:
1) Existen enfermedades inflamatorias en las que la reacción de fase aguda es muy significativa; en otras situaciones clínicas, en cambio, la RFA es moderada o nula, por lo que niveles normales de proteinas de fase aguda no excluyen la presencia de inflamación leve. Por ejemplo, en la infección bacteriana la RFA es elevada, debido probablemente al potente estímulo de las endotoxinas bacterianas para la síntesis de IL-6 y otras citoquinas. Esto no es cierto para el caso del LES y la colitis ulcerativa, enfermedades en las que la respuesta de fase aguda es menor que la esperada para la actividad inflamatoria.
2) Algunos reactantes de fase aguda pueden tener una eliminación mayor que la habitual en determinadas circunstancias, por lo que su elevación en el plasma puede no ser la esperada; tal es el caso del fibrinógeno en la CID, la haptoglobina en presencia de hemólisis intravascular, o la alfa1-antitripsina en vasculitis con liberación de proteasas. Del mismo modo, el sindrome nefrótico es responsable de una pérdida significativa de la mayoría de proteinas de fase aguda.
3) La medicación con estrógenos induce la síntesis de varios reactantes de fase aguda.
4) La existencia de insuficiencia hepática y deficiencia de proteinas en la dieta impiden una adecuada síntesis hepática de proteinas de fase aguda.
Los perfiles proteicos para el diagnóstico y evaluación de enfermedades inflamatorias deben ser solicitados en forma racional, valorando su eficacia y costo económico. En nuestro medio, los reactantes de fase aguda más accesibles son la velocidad de sedimentación globular y los niveles de proteina C reactiva. La VSG tiene desventajas importantes, tales como su evolución lenta, y su influencia por factores independientes de la inflamación, como la anemia y el embarazo; tiene la ventaja, por otro lado, de ser un examen sumamente económico y fácil de realizar. Por ello, la medición de los niveles de PCR y sobre todo, otros reactantes de fase aguda debe ser utilizada en casos en que los resultados puedan aportar elementos de juicio importantes para la conducta terapéutica del clínico.
Medición de proteinas de fase aguda en situaciones clínicas específicas
Proteina C Reactiva
Diversas condiciones se asocian con elevaciones importantes de la proteina C reactiva en suero (Tabla 5), en tanto que otras cursan con elevaciones poco importantes de esta proteina. Para el diagnóstico de entidades inflamatorias específicas, el valor predictivo positivo (para hacer un diagnóstico) de niveles elevados de PCR es muy pobre, debido a su baja especificidad. En cambio, la medición de la PCR en suero en pacientes en los que se sospeche de enfermedades inflamatorias, tiene un buen valor predictivo negativo (para la exclusión de un diagnóstico) en aquellas entidades que cursan con elevaciones importantes de la PCR; el valor predictivo negativo es, en cambio, más bajo cuando se sospeche de aquellas enfermedades que cursan con una elevación poco importante de la PCR en suero. Más útil aún es la evaluación de los niveles de PCR en el seguimiento de pacientes con enfermedades inflamatorias. A continuación se mencionan algunas consideraciones importantes para la interpretación de los niveles de PCR en entidades clínicas específicas.
Tabla 5. Elevación de los niveles de PCR en enfermedades inflamatorias.
ELEVACION IMPORTANTE DE LA PCR |
ELEVACION POCO IMPORTANTE DE LA PCR |
| Vasculitis sistémica Artritis reumatoidea Artritis crónica juvenil Espondilitis anquilosante Artropatía psoriásica Sindrome de Reiter Enfermedad de Crohn Pancreatitis Apendicitis Infecciones por bacterias piógenas y parasitarias Neoplasias malignas: carcinomas, sarcomas Enfermedad de Hodgkin Necrosis isquémica: IAM Traumatismos (cirugía, quemaduras). |
Lupus eritematoso sistémico Sindrome de Sjogren Dermatomiositis Esclerosis sistémica progresiva Colitis ulcerativa Leucemias Cirrosis biliar primaria Infecciones bacterianas localizadas Infecciones virales Tuberculosis |
En la artritis reumatoide, la medición de PCR es una prueba precisa de la actividad de la enfermedad, y se sugiere que la normalización de sus valores debe ser el mayor objetivo terapéutico.
La PCR es un buen índice para determinar la severidad de pancreatitis agudas de etiología diversa. La elevación de la PCR en la apendicitis ha justificado su medición cuando la evolución clínica es mayor de 24 horas, para identificar a los pacientes que realmente no padecen de apendicitis; en estos casos, es indispensable obtener una determinación rápida de la PCR, ya que la posible decisión quirúrgica debe ser tomada en pocas horas.
En la infección aguda por bacterias piógenas (neumonía, pielonefritis), y en las infecciones por parásitos, los RFA muestran una elevación significativa. El marcador más sensible es la PCR, y sus valores por lo general superan los 100 mg/l. En presencia de infección bacteriana localizada (infección urinaria) o en las infecciones víricas, la respuesta de fase aguda es moderada o ausente; los valores de PCR no superan los 40 mg/dl. En la tuberculosis, el aumento de la RFA es moderado y los reactantes más sensibles en la monitorización del tratamiento son la haptoglobina, la glicoproteina ácida alfa1 y la alfa1 antitripsina. La medición seriada de PCR es muy útil en el diagnóstico de infecciones intercurrentes en pacientes de cuidados intensivos; un incremento mayor del 25% en 24 horas es sugestivo de infección. La PCR es una prueba útil que ayuda en el diagnóstico de septicemia. Los valores de 10 mg/l o más son especialmente sensibles y útiles en el diagnóstico de sepsis neonatal. Del mismo modo, las determinaciones de la PCR pueden ayudar en el diagnóstico diferencial de la meningitis bacteriana con otros tipos de meningitis.
En el postoperatorio inmediato hay un patrón típico de reactantes de fase aguda. La concentración sérica de la PCR se eleva a valores superiores a 20 mg/l a las 6-8 horas de una intervención quirúrgica; el pico máximo se observa a las 24 horas, y los valores deben normalizarse a los 3 o 4 días. La persistencia de la positividad después de este plazo, o la aparición de un segundo pico a los 4 o 5 días de la intervención son hechos muy sugesivos de la existencia de un foco infeccioso.
En el LES y enfermedades relacionadas, la PCR tiene una baja respuesta; sin embargo, la medida de PCR en estos pacientes puede ser útil en el diagnóstico de infección intercurrente. Así, para algunos autores, valores superiores a 60 mg/l sugieren la presencia de infección, si no hay serositis.
Debido a la elevación significativa de la PCR en la enfermedad de Crohn, este marcador se ha utilizado en el diagnóstico diferencial entre enfermedad inflamatoria o funcional del intestino.
Conclusiones
Las interacciones entre el sistema inmune y neuroendocrino juegan un papel importante en muchas entidades patológicas. La respuesta de fase aguda constituye un buen ejemplo de los mecanismos que se ponen en marcha para la defensa del organismo frente a agentes agresores, y de cómo estos mecanismos pueden bajo ciertas circunstancias tener efectos dañinos y no protectores. El rol de la RFA en las enfermedades humanas sugiere de igual manera posibles blancos terapéuticos y profilácticos. Finalmente, la utilidad clínica de estos conceptos demuestra con claridad que su conocimiento es fundamental para la práctica médica. Esperemos que los futuros avances al respecto permitan al clínico enfrentar con más armas a las enfermedades inflamatorias y contribuyan de este modo al beneficio de los pacientes que padecen de ellas.
Agradecimientos
El autor agradece enormemente a los miembros de la Sociedad de Inmunología de Arequipa, en especial a su Sr. Presidente, el Dr. César Trillo Rodriguez, por su invalorable ayuda para la realización de este trabajo.
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