Temas de Revisión


Enfermedades Inducidas por Priones

Mario P. Cornejo Giraldo

Médico Infectólogo

Hospital Nacional del Sur del Arequipa (HNSA) - IPSS.
Facultad de Medicina / Universidad Católica Santa María
10 de junio 1997


"El comer con seguridad puede ser muy parecido al "sexo seguro" : Uno puede estar comiendo todo lo que comió antes lo que hemos comido".

Anónimo (1996).


CONTENIDOS

Introducción.

Los Priones.

Espectro de las EIPs.

La Enfermedad de las Vacas Locas.

Enfermedad por Priones en Humanos.

La Proteina Priónica (PrP).

Diagnóstico de las EIPs.

Evolución y Tratamientos de las EIPs.

Prevención y Recomendaciones.

Referencias.


Introducción

Las Enfermedades Inducidas por Priones (EIP), afectan principalmente al sistema nervioso central (SNC) y pueden incluirse dentro del grupo de agentes responsables de las Infecciones Lentas del SNC (Cuadro No. 1).

Cuadro No. 1. Infecciones Lentas del Sistema Nervioso Central.


 
ENFERMEDAD
VIRUS
GRUPO VIRAL
VIRUS RNA :

Encefalopatía del SIDA

Epilepsia de Kozhevnikov

Panencefalitis Progresiva Rubéola (PPR)

Rabia

Panencefalitis Esclerosante Subaguda (PESA)

Paraparesia Tropical Espástica (PTE/MAH) 


VIH

Encefalitis x artrópodos

Rubéola

Rabia

Sarampión

HTLV-I 


Retrovirus

Flavivirus

Rubivirus

Rabdovirus

Paramixovirus

Retrovirus 

VIRUS DNA :

Encefalitis por Citomegalovirus

Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP)

Encefalitis Crónica de Rassmussen ( ?) 


CMV

Virus JC (SV40 ?) 

CMV ? ?, VEB ? ? 


Herpesvirus

Papovavirus

Herpesvirus 

Este grupo de agentes relacionados con Infecciones Lentas del SNC se caracterizan por : (i) su blanco principal lo constituye el ataque al SNC ; (ii) tienen un largo período de latencia, desde la infección inicial hasta la aparición de enfermedad clínica pueden pasar décadas ; (iii) una vez establecida la infección, ésta es persistente y de por vida ; (iv) presentan un cuadro patológico característico que es usualmente fundamental en su diagnóstico (Cuadro No. 2); (v) no existe tratamiento específico ; y (vi) una vez manifestado el cuadro clínico, su progresión conlleva una alta mortalidad.

Cuadro No. 2. Patología Característica de las EIPs.

 
HALLAZGOS PATOLÓGICOS EN EIPs
  • Gliosis astrocítica 
  • No infiltrado de células mononucleares 
  • Pérdida de neuronas 
  • Espongiosis (vacuolización) 
  • Placas "amiloideas" 
  • Proteínas túbulovesiculares de 23 nm 
  • Cambios > en la sustancia gris 
Las Enfermedades Inducidas por Priones (EIP), se conocen también, debido a su oscuro origen y patología característica, como Encefalopatías Espongiformes Subagudas (EESA), Infecciones Lentas por Agentes no Convencionales (ILANCO), Enfermedades Neurodegenerativas Transmisibles (ENDT) y Agentes productores de Encefalopatía Espongiforme Transmisible (AEET).

Los Priones

Las EIPs están asociadas con los llamados Agentes No Convencionales (ANC). Los ANC se caracterizan por : (i) son resistentes a tratamientos físicos y químicos que inactivan a los virus convencionales ; (ii) no se ha demostrado in vivo la presencia de estructuras infecciosas tisulares ; (iii) no inducen respuesta inmunológica ó inflamatoria alguna (de allí el término encefalopatía) ; y (iv) no existe evidencia de replicación viral activa en las células infectadas.

El término Prion fué acuñado por Prusiner (1982), y denota a una "partícula infecciosa proteinácea" (proteinaceous infectious particle) que constituye : "a .. un pequeño patógeno infeccioso que contiene proteína y que es resistente a los procedimientos que modifican ó hidrolizan ácidos nucleicos" (Prusiner 1987).

Figura 1. Resistencia de los ANC a la LUV.

Como se observa en la Figura No. 1., la infectividad del ANC inductor del Scrapie (una EIP en ovejas) no se ve alterado por la dosis de luz ultravioleta (LUV), a diferencia de otros agentes infecciosos convencionales.

En el Cuadro No. 3 se presentan los datos que favorecen y los que están en contra del papel de los priones y de la proteína priónica (PrP) en las EIPs. El grueso de la evidencia favorece el papel etiológico de los priones y de la PrP en la génesis de las AEETs.

Cuadro No. 3. Priones como causa de AEETs.

 
A FAVOR
EN CONTRA
Correlación con la presencia de PrP PrP puede disociarse de la infectividad
A > PrP > infectividad PrP por HPLC más o menos = infectividad 
A < Infectividad < PrP con proteólisis  PrP existe normalmente en el SNC
Anticuerpo contra PrP evita la infección  Gen PrP producido no es infeccioso
Alteraciones de genes y clínica / incubación   

El Espectro de las EIPs

Las EIPs causan una serie de padecimientos tanto en humanos, como en animales (Cuadro No. 4). La Encefalopatía Espongiforme Bovina (EEB) es la ya famosa "Enfermedad de las Vacas Locas" ; el Scrapie afecta al ganado ovino y su nombre se deriva de la psicosis de rascado que produce en éstos ; la Enfermedad Debilitante Crónica ataca a mulas salvajes y alces ; y existen encefalopatías espongiformes descritas también en el visón y en felinos.

Cuadro No. 4. Enfermedades Inducidas por Priones.


 
HUMANOS ANIMALES
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) 

Enf. Gerstmann-Straussler-Scheinken (GSS)

Kuru

Insomnio Fatal Familiar (IFF)

Otras ? (Síndrome de Alper) 

Encefalopatía Espongiforme Bovina (EEB) 

Scrapie

Encefalopatía Transmisible del Visón

Enfermedad Debilitante Crónica

Encefalopatía Espongiforme Felina

Otras ? 

La "Enfermedad de las Vacas Locas"

En Inglaterra, desde junio de 1988 (año en que se legisló la notificación de la EEB) hasta junio de 1996, se habían producido más de 160,000 casos. La enfermedad continuó progresando hasta mediados de 1993 (Figura No. 2).

Figura No. 2. Casos Nuevos de EEB en Inglaterra.

El brote se ha asociado claramente al cambio de la alimentación del ganado vacuno a productos derivados de ovejas (principalmente hueso). Con un tiempo medio de incubación de alrededor de 4 a 6 años, se estima que la epidemia desaparecerá en el año 2,001. Además, existen datos que favorecen la transmisión vertical : la enfermedad puede afectar al 10 % de becerros. Sin embargo, se ha estimado que cerca de 776,000 animales con EEB fueron sacrificados y entraron a la cadena alimentaria humana. En 1990, se prohibió el uso de alimentos de origen ovino a cerdos y pollos, y actualmente su uso se ha prohibido del todo.

EIPs en Humanos

El Kuru, la primera infección lenta del SNC fué descrita en 1957, es una EIPs restringida a una zona de Papua, Nueva Guinea. Kuru en lenguaje nativo significa temblor. Se han descrito unos 2,600 casos desde 1957. La enfermedad se ha asociado a prácticas rituales relacionadas con la muerte de la cabeza de la familia, en las cuales la esposa y los hijos ingerían el cerebro del difunto. Por lo tanto, las mujeres y los niños han sido los más afectados. La enfermedad se caracterizaba por incoordinación / ataxia que progresaba a demencia. La muerte ocurría en el lapso de 3 meses a 1 año. Hace más de 30 años que no se han reportado nuevos casos, y el cese de su presentación se ha asociado a la abolición del las prácticas de canibalismo mencionadas arriba.

La enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinken (GSS), fué descrita en los años 20 en la familia Backer. Es una enfermedad hereditaria de forma autosómica dominante y depende de una mutación genética del gen de la proteína priónica (PrP). Desde entonces, se ha reportado alrededor de 50 familias afectadas. La incidencia estimada de la enfermedad es de 5 x 108. La edad media de presentación es de 45 años de edad (rango de 24 a 66 años). El cuadro clínico se caracteriza fundamentalmente por incoordinación que a menudo se desarrolla en franca ataxia. La muerte ocurre de 2 a 6 años luego de manifestada la enfermedad.

El Insomnio Fatal Familiar (IFF), es la EIPs identificada más reciente, ha sido descrita en Italia por Lugaresi en 1986. Se le conoce también como demencia talámica por las características clínicas que presenta. La enfermedad se transmite con un patrón autosómico dominante. Los rangos etáreos de los pacientes afectados van de los 35 a los 61 años. La enfermedad se caracteriza por insomnio, disautonomía, y por alteraciones motoras, del estado mental y hormonales. Como se desprende de lo anterior el IFF ataca preferentemente a los núcleos anterior y mediodorsal del tálamo. La muerte suele ocurrir al 1 año (rango de 5 a 25 meses).

La Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), tiene una distribución cosmopolita e incluye alrededor del 80 - 85 % de todos los casos de CJD. La edad media de los pacientes afectados está entre los 60 a 69 años de edad. La CJD tiene tres variedades que ejemplifican uno de los rasgos sobresalientes de la enfermedad :el hecho de que la enfermedad se pueda trasnmitir como cualquier otro agentes infeccioso, y por otro lado como una enfermedad genética : (i) la forma esporádica , con una incidencia de 1 / 1 000 000 ; (ii) la forma hereditaria, que involucra alrededor del 10 al 15 % de todos los casos de CJD, se transmite de forma autosómica dominante, y de la que se han descrito cerca de 100 familias afectadas ; y (iii) la forma yatrogénica, con cerca de 80 casos identificados (Cuadro No. 5). Además, la enfermedad es más prevalente en algunas etnias particulares como en judíos de Libia, Eslovaquia y de otros lugares. La enfermedad se presenta principalmente como demencia que progresa a incoordinación y mioclonus. La muerte suele presentarse un 1 año después del diagnóstico (rango de 1 mes a más de 10 años).

Cuadro No. 5. Procedimientos & Transmisión de la CJD.

 
TRANSMISIÓN YATRÓGENA DE CJD
  • Neurocirugía 
  • Trasplante de córnea 
  • Trasplante de hígado 
  • Electrodos corticales 
  • Cirugía por epilepsia 
  • Implantes de duramadre de cadáveres 
  • Tensión intraocular 
  • Cirugía de cabeza, cuello, dientes ( ?) 
  • Cirugía traumatológica ( ?) 
El brote de EEB en Inglaterra, se ha asociado, temporalmente a la presentación de una CJD algo diferente a la clásica y esporádica CJD (la vCJD). Las características distintivas de esta vCJD respecto a la "clásica" CJD incluyen : no presencia de factores de riesgo clásicos para CJD ; los huéspedes afectados eran más jóvenes, la mayoría menores de 30 años de edad ; un curso de progresión de la enfermedad 3 veces más largo desde el inicio de la misma hasta la muerte (12 meses). Además, la presentación clínica es diferente : cambios tempranos de la conducta (la mayoría eran referidos al Psiquiatra al inicio de la enfermedad) ; la presencia de disestesia, y el desarrollo temprano de ataxia. Adicionalmente en la vCJD, son inusuales los cambios electroencefalográficos (EEG) típicos de la CJD. Ninguno de los casos de vCJD ha demostrado ninguna de las mutaciones conocidas del gen PrP (de la proteína priónica) de las formas hereditarias de la enfermedad. Patológicamente, los casos de vCJD se caracterizan por espongiosis y evidentes placas de PrP ; las placas de PrP son inusuales en la CJD.

La Proteína Priónica (PrP)

La PrP es el constituyente principal de las placas fibrilares que se encuentran en la mayoría de EIPs. Aunque con algunas técnicas especiales es posible detectar algunos fragmentos de ácido nucleico (Cuadro No. 6), se considera que, de existir verdaderamente, éstos serían demasiado pequeños para determinar fenómenos patogénicos directos en las EIPs. Por lo tanto, la evidencia actual favorece que efectivamente, los priones carecerían de ácido nucleico propio.

Cuadro No. 6. Evidencias de Ácido Nucleico en los Priones.


 
A FAVOR
EN CONTRA
Tamaño por radiación Inactivación por la LUV 
Co-purificación Resistencia a tto. que inactiva ácido nucleico 
RNAs diferentes en enfermos vs. sanos Asociación de infección con la PrP 
DNA en SAF  
Cepas, herencia spp., patología e incubación   

La infectividad de las EIPs, se asocia directamente con la cantidad de PrP presente en el tejido, como se ha demostrado experimentalmente (Cuadro No. 7).

Cuadro No. 7. Infectividad en la CJD.


 
> 50 %
4 - 33 %
OCASIONAL
RARA
Cerebro 

Ojo

Médula espinal 

LCR

Riñón

Hígado

Pulmón

Ganglios linfáticos

Bazo 

Sangre

Orina

Adrenal

Heces

Miocardio

Saliva 

David M. Asher. Slow virus infections of CNS, 1991.

El constituyente principal de las placas amiloides es la PrP. Algunas de las características de las placas amiloides incluyen : se tiñen con PAS y presentan birrefringencia con rojo Congo ; se encuentran en todos los casos de GSS, en casi todos los casos de vCJD, en 70 % de casos de Kuru, y son menos frecuentes en la CJD clásica. Estas placas se presentan fundamentalmente en el cerebelo, pero ocurren también en otros lugares del SNC ; contienen grandes cantidades de SAF / PrP. No reaccionan con antisuero contra la proteína amiloidea A (PAA). Su tratamiento con ácido fórmico permite su identificación inmunológica más fácilmente, y se de esta manera pueden detectarse aún en EIPs sin placas patológicamente demostrables.

Figura No. 3. Cambio de Conformación de la PrP.

Ahora, la PrP tienen dos formas principales : una que se encuentra normalmente en todos los cerebros humanos (la PrP-C, por celular), y otra, que es una PrP modificada que se encuentra en EIPs (la PrP-Sc, por scrapie). La PrP está constituida por 233 aminoácidos, tienen una peso molecular de alrededor de 27 a 30 kD, y está codificada por el brazo largo del cromosoma humano 20. La PrP-C normal es destruida por diversas proteasas, a diferencia de la PrP-Sc que no lo es (motivo por el cual ésta se acumula dentro de vesículas citoplasmáticas. PrP tienen localización extracelular, en la membrana de las neuronas, con un anclaje del fosfolípido glicoinositol y aunque su función se desconoce, se asume que tiene que ver con las funciones sinápticas de éstas células nerviosas. Existen grandes analogías entre las diferentes PrP de diversos animales.

Así, en las EIPs, la PrP-Sc sufre cambios conformacionales, de una estructura normal a una conformación beta) que condiciona que la PrP-C se vuelva insensible a las proteasas, permitiendo su acumulación en las neuronas, destruyéndolas y condicionando EIPs (Figura No. 3).

Figura No. 4. Mutaciones del gen 129 en la PrP.

Se han descrito diversas cambios genéticos en la PrP de la sustancia amiloide fibrilar (SAF) que condicionarían este cambio conformacional. Por ejemplo, en la CJD se han descrito las siguientes alteraciones (Figura No. 4) : en el codón 129 Met/Val, Met/Met ó Val/Val ; en el 178 Asn/Asp ; y en el 200 Lis/Glu. En la enfermedad de GSS : en el 102 Leu/Pro ; en el 117 Val/Ala ; cambios en el 129 ; y en el 198 Ser/Fen. En el IFF : en el 178 Asn/Asp ; y en el 129.

Figura No. 5. Propagación de la PrP (1)

Una vez inducido el cambio en la PrP-C normal, ¿cómo se propagan estas PrP-Sc anormales dentro de la neurona, y hacia otras neuronas? Al respecto, se han propuesto tres teorías. La primera (Figuras No. 5 y 6) plantea que una PrP-Sc anormal induce, al ponerse en contacto con otras PrP-C normales cambios conformacionales que las convierten en PrP-Sc.

Figura No. 6. Inducción Directa de Cambio Conformacional a PrP-Sc (1).

La segunda explicación plantea que la PrP-Sc anormal induce cambios a nivel del ácido nucleico neuronal que condicionan la producción final de PrP-Sc anormales por la célula (Figura No. 7).

Figura No. 7. Inducción del Cambio a Nivel Genético por PrP-Sc (2).

Finalmente, la tercera explicación, plantea que puede ser que PrP-Sc no sea si no la envoltura de un agente infeccioso que contiene pequeñas cantidades de ácido nucleico. La producción incompleta de partículas infecciosas ("viriones") conduciría a la acumulación de PrP-Sc en la neurona con las consiguientes consecuencias clínicas y patológicas (Figura No. 8).

Figura No. 8. La PrP-Sc es la Envoltura de un Agente con Ácido Nucleico.

Diagnóstico de las EIPs

El diagnóstico de las EIPs en humanos se basa en la historia clínica, los hallazgos EEG típicos (complejos periódicos de alto voltaje y ondas lentas, sobre un fondo de ondas lentas pobremente organizadas). También el hallazgo de atrofia cerebral mediante el estudio de imágenes (TAC / RNM). Puede ser útil el inmunoanálisis del líquido cefalorraquídeo buscando PrP-Sc. Las características patológicas típicas son fundamentales en el diagnóstico, pero para ello se requiere, obviamente, la biopsia cerebral. La inoculación de muestras del SNC a monos es un método diagnóstico que requiere tiempo y es laborioso.

Recientemente, se ha demostrado que en pacientes con demencia y sin padecimientos agudos del SNC, la detección, por radioinmunoanálisis de la proteína 14-3-3 en el líquido céfalorraquídeo apoya fuertemente el diagnóstico de la CJD (Hsich G, Kenney K y cols., 1996). De la misma manera, la detección por electrofóresis bidimensional en gel de dos proteínas, la p130/131 permite favorecer el diagnóstico de la CJD cuando se suma su detección a los criterios clínicos aceptados (Zerr I, Bodemer M, y cols., 1996).

Evolución y Tratamiento de las EIPs

Como se menciona más arriba, las IL del SNC, progresan inexorablemente hasta causar la muerte del paciente. La causas del fallecimiento incluyen : inanición / desnutrición ; neumonía aspirativa ; úlceras por decúbito ; quemaduras accidentales ; sépsis / shock séptico ; y fenómenos tromboembólicos dependientes de la inmovilización prolongada de los pacientes afectados por estos agentes.

Hasta el momento, debido a la naturaleza oscura de las EIPs, el manejo de los pacientes es sólo sintomático y de soporte. Se están experimentando algunas drogas como : el polianión HPA-23, caragenam, dextrano-sulfato, y amfotericina-B. Desgraciadamente ninguno ha demostrado ser claramente efectivo.

Prevención & Recomendaciones

Como no existe tratamiento efectivo alguno, y ante la posibilidad de la transmisión de la EEB a humanos, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha diseñado las siguientes recomendaciones :

Encefalopatía Espongiforme Bovina (EEB) :

  1. Ninguna parte de una animal que muestre signos de AEET debe entrar a ninguna cadena alimenticia humana ó animal. Todos los países deben asegurar el sacrificio y disposición segura de los animales infectados con AEET, de modo que la infectividad de éstos agentes no puede ingresar a ninguna cadena alimenticia. Todos los países deben revisar sus procedimientos para asegurar que ellos efectivamente inactivaran a los AEET.
  2. Todos los países deben establecer vigilancia continua y notificación compulsiva de la EEB, de acuerdo a las recomendaciones establecidas por la Oficina Internacional de Epizootias en París. En la ausencia de datos de vigilancia, el estatus de EEB de un país debe considerarse como desconocido.
  3. Países en los cuales existe EEB no deberán permitir que tejidos que probablemente contengan al agente de la EEB entra a cualquier cadena alimenticia, humana ó animal.
  4. Todos los pacientes deben abandonar el uso de tejidos de rumiantes como alimento de otros rumiantes.
  5. Con respecto a productos específicos : Los tests de la leche de animales infectados con EEB no han demostrado infectividad por EEB, y existe evidencia a partir de las encefalopatías espongiformes de otros animales y de humanos que sugieren que la leche no transmitirá éstas enfermedades. Leche y productos lácteos, aún en países con alta incidencia de EEB, se consideran por tanto, seguros. La gelatina es considerada segura para el consumo humano en vista de que su preparación envuelve procesos de extracción químicos que destruyen la infectividad de la EEB.
  6. Con respecto a los productos medicinales, los cuales difieren del alimento en que pueden ser inyectados así como ingeridos oralmente, medidas para minimizar el riesgo de transmitir el agente de la EEB fueron desarrollados en una consulta previa de la OMS en 1991 y continúan siendo aplicables.
  7. La investigación sobre los AEETs debe promoverse, especialmente sobre diagnóstico rápido, caracterización de los agentes, y epidemiología de las AEETs en humanos y animales.
Variante de la enfermedad de Creutzfekdt-Jakob (vCJD) :
  1. La distribución geográfica de la vCJD, aunque reportada al momento sólo en el Reino Unido, necesita ser más investigada.
  2. Aunque la explicación más probable al presente para esta variante nueva es la exposición al agente de la EEB, datos adicionales de estudios científicos en estos casos variantes se requieren urgentemente para establecer una conexión. Más estudios de monitoreo y vigilancia sobre todas las formas de CJD se requieren alrededor de todo el mundo ...
  3. La exposición a la EEB de carne y derivados ya ha sido reducida substancialmente por las medidas tomadas en el Reino Unido. La exposición a la EEB ha sido siempre menor en otros países. El grupo considera que la implementación de sus recomendaciones asegurará que cualquier riesgo contínuo de exposición a EEB en la carne y sus derivados será reducido al mínimo.
  4. Cuando la vigilancia en todo el mundo aumente para la EEB y vCJD, mayor información estará disponible en los meses siguientes. La OMS mantendrá estos diseños bajo revisión y actualizará las recomendaciones cuando sea apropiado.
  5. Se recomienda que la desinfección del material contaminado con EIPs, sea realizado con autoclave por corriente (1 hora a 132°C, ó 4.5 horas a 121°C a 15 psi) ; inmersión en NaOH 1N (1 hora a temperatura ambiental, ó 30' x 3 veces). No se recomienda, por las características de los agentes envueltos la desinfección mediante LUV, soluciones de alcohol, fenol, lejía ó formol.

REFERENCIAS

  1. Asher DM. Slow viral infections of the human nervous system. En Infections of the Central Nervous System ; Scheld, Whitley & Durack edits. Raven Press, New York 1991:145-166.
  2. Gajduseck DC. Unconventional viruses and the origin and disappearance of kuru. Science 1977;197:943-960.
  3. Heaphy S. Prion diseases. http://www-micro.msb.le.ac.uk/335/Prions.html. 1997, marzo 11.
  4. Hsich G, Kenney K, Gibbs C, Lee KH & Harrington MG. The 14-3-3 Brain Protein in Cerebrospinal Fluid as a Marker for Transmissible Spongiform Encephalopathies. N Engl J Med 1996;335:924-30.
  5. Hughes JT. Prion diseases. BMJ 1993;306:288.
  6. Johnson RT. Prion disease. N Engl J Med 1992;326:486-487.
  7. Lutwick LI. Prion's progress: Are you what you eat? Infect Med 1996;13(12):1037,1041-1043,1053.
  8. Medori R, Tritschler HJ, Le-Blanc A y cols. Fatal familial insommia, a prion disease with a mutation at codon 178 of the prion protein gene. N Engl J Med 1992;326:444-449.
  9. Pablos-Mendez A, Netto EM & Defendini R. Infectious prions or cytotoxic metabolites? Lancet 1993;341:159-161.
  10. Prusiner SB. Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. Science 1982;216:136-144.
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  12. Prusiner SB. The Prion diseases. Sci Am 1995;1:30-37.
  13. Tyler KL. Prion disease of the central nervous system (transmissible neurodegenerative diseases). En Principles and Practice of Infectious Diseases ; Mandell, Bennett & Dolin edits. 4ta. Edición. Churchill-Livingstone, 1995:881-887.
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  16. Zerr I, Bodemer M, Otto M, Poser S, Windl O, Kretzschmar HA, Gefeller O & Weber T. Diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease by two-dimensional gel electrophoresis of cerebrospinal fluid. Lancet 1996;348: 846­49.

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