"El comer con seguridad puede ser muy parecido al "sexo seguro" : Uno puede estar comiendo todo lo que comió antes lo que hemos comido".

CONTENIDOS

Los Priones.

Espectro de las EIPs.

La Enfermedad de las Vacas Locas.

Enfermedad por Priones en Humanos.

La Proteina Priónica (PrP).

Diagnóstico de las EIPs.

Evolución y Tratamientos de las EIPs.

Prevención y Recomendaciones.

Referencias.

Introducción

Este grupo de agentes relacionados con Infecciones Lentas del SNC se caracterizan por : (i) su blanco principal lo constituye el ataque al SNC ; (ii) tienen un largo período de latencia, desde la infección inicial hasta la aparición de enfermedad clínica pueden pasar décadas ; (iii) una vez establecida la infección, ésta es persistente y de por vida ; (iv) presentan un cuadro patológico característico que es usualmente fundamental en su diagnóstico (Cuadro No. 2); (v) no existe tratamiento específico ; y (vi) una vez manifestado el cuadro clínico, su progresión conlleva una alta mortalidad.

Los Priones

El término Prion fué acuñado por Prusiner (1982), y denota a una "partícula infecciosa proteinácea" (proteinaceous infectious particle) que constituye : "a .. un pequeño patógeno infeccioso que contiene proteína y que es resistente a los procedimientos que modifican ó hidrolizan ácidos nucleicos" (Prusiner 1987).

Como se observa en la Figura No. 1., la infectividad del ANC inductor del Scrapie (una EIP en ovejas) no se ve alterado por la dosis de luz ultravioleta (LUV), a diferencia de otros agentes infecciosos convencionales.

En el Cuadro No. 3 se presentan los datos que favorecen y los que están en contra del papel de los priones y de la proteína priónica (PrP) en las EIPs. El grueso de la evidencia favorece el papel etiológico de los priones y de la PrP en la génesis de las AEETs.

El Espectro de las EIPs

La "Enfermedad de las Vacas Locas"

El brote se ha asociado claramente al cambio de la alimentación del ganado vacuno a productos derivados de ovejas (principalmente hueso). Con un tiempo medio de incubación de alrededor de 4 a 6 años, se estima que la epidemia desaparecerá en el año 2,001. Además, existen datos que favorecen la transmisión vertical : la enfermedad puede afectar al 10 % de becerros. Sin embargo, se ha estimado que cerca de 776,000 animales con EEB fueron sacrificados y entraron a la cadena alimentaria humana. En 1990, se prohibió el uso de alimentos de origen ovino a cerdos y pollos, y actualmente su uso se ha prohibido del todo.

EIPs en Humanos

La enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinken (GSS), fué descrita en los años 20 en la familia Backer. Es una enfermedad hereditaria de forma autosómica dominante y depende de una mutación genética del gen de la proteína priónica (PrP). Desde entonces, se ha reportado alrededor de 50 familias afectadas. La incidencia estimada de la enfermedad es de 5 x 10⁸. La edad media de presentación es de 45 años de edad (rango de 24 a 66 años). El cuadro clínico se caracteriza fundamentalmente por incoordinación que a menudo se desarrolla en franca ataxia. La muerte ocurre de 2 a 6 años luego de manifestada la enfermedad.

El Insomnio Fatal Familiar (IFF), es la EIPs identificada más reciente, ha sido descrita en Italia por Lugaresi en 1986. Se le conoce también como demencia talámica por las características clínicas que presenta. La enfermedad se transmite con un patrón autosómico dominante. Los rangos etáreos de los pacientes afectados van de los 35 a los 61 años. La enfermedad se caracteriza por insomnio, disautonomía, y por alteraciones motoras, del estado mental y hormonales. Como se desprende de lo anterior el IFF ataca preferentemente a los núcleos anterior y mediodorsal del tálamo. La muerte suele ocurrir al 1 año (rango de 5 a 25 meses).

La Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), tiene una distribución cosmopolita e incluye alrededor del 80 - 85 % de todos los casos de CJD. La edad media de los pacientes afectados está entre los 60 a 69 años de edad. La CJD tiene tres variedades que ejemplifican uno de los rasgos sobresalientes de la enfermedad :el hecho de que la enfermedad se pueda trasnmitir como cualquier otro agentes infeccioso, y por otro lado como una enfermedad genética : (i) la forma esporádica , con una incidencia de 1 / 1 000 000 ; (ii) la forma hereditaria, que involucra alrededor del 10 al 15 % de todos los casos de CJD, se transmite de forma autosómica dominante, y de la que se han descrito cerca de 100 familias afectadas ; y (iii) la forma yatrogénica, con cerca de 80 casos identificados (Cuadro No. 5). Además, la enfermedad es más prevalente en algunas etnias particulares como en judíos de Libia, Eslovaquia y de otros lugares. La enfermedad se presenta principalmente como demencia que progresa a incoordinación y mioclonus. La muerte suele presentarse un 1 año después del diagnóstico (rango de 1 mes a más de 10 años).

La Proteína Priónica (PrP)

La infectividad de las EIPs, se asocia directamente con la cantidad de PrP presente en el tejido, como se ha demostrado experimentalmente (Cuadro No. 7).

El constituyente principal de las placas amiloides es la PrP. Algunas de las características de las placas amiloides incluyen : se tiñen con PAS y presentan birrefringencia con rojo Congo ; se encuentran en todos los casos de GSS, en casi todos los casos de vCJD, en 70 % de casos de Kuru, y son menos frecuentes en la CJD clásica. Estas placas se presentan fundamentalmente en el cerebelo, pero ocurren también en otros lugares del SNC ; contienen grandes cantidades de SAF / PrP. No reaccionan con antisuero contra la proteína amiloidea A (PAA). Su tratamiento con ácido fórmico permite su identificación inmunológica más fácilmente, y se de esta manera pueden detectarse aún en EIPs sin placas patológicamente demostrables.

Ahora, la PrP tienen dos formas principales : una que se encuentra normalmente en todos los cerebros humanos (la PrP-C, por celular), y otra, que es una PrP modificada que se encuentra en EIPs (la PrP-Sc, por scrapie). La PrP está constituida por 233 aminoácidos, tienen una peso molecular de alrededor de 27 a 30 kD, y está codificada por el brazo largo del cromosoma humano 20. La PrP-C normal es destruida por diversas proteasas, a diferencia de la PrP-Sc que no lo es (motivo por el cual ésta se acumula dentro de vesículas citoplasmáticas. PrP tienen localización extracelular, en la membrana de las neuronas, con un anclaje del fosfolípido glicoinositol y aunque su función se desconoce, se asume que tiene que ver con las funciones sinápticas de éstas células nerviosas. Existen grandes analogías entre las diferentes PrP de diversos animales.

Así, en las EIPs, la PrP-Sc sufre cambios conformacionales, de una estructura normal a una conformación beta) que condiciona que la PrP-C se vuelva insensible a las proteasas, permitiendo su acumulación en las neuronas, destruyéndolas y condicionando EIPs (Figura No. 3).

Se han descrito diversas cambios genéticos en la PrP de la sustancia amiloide fibrilar (SAF) que condicionarían este cambio conformacional. Por ejemplo, en la CJD se han descrito las siguientes alteraciones (Figura No. 4) : en el codón 129 Met/Val, Met/Met ó Val/Val ; en el 178 Asn/Asp ; y en el 200 Lis/Glu. En la enfermedad de GSS : en el 102 Leu/Pro ; en el 117 Val/Ala ; cambios en el 129 ; y en el 198 Ser/Fen. En el IFF : en el 178 Asn/Asp ; y en el 129.

Una vez inducido el cambio en la PrP-C normal, ¿cómo se propagan estas PrP-Sc anormales dentro de la neurona, y hacia otras neuronas? Al respecto, se han propuesto tres teorías. La primera (Figuras No. 5 y 6) plantea que una PrP-Sc anormal induce, al ponerse en contacto con otras PrP-C normales cambios conformacionales que las convierten en PrP-Sc.

La segunda explicación plantea que la PrP-Sc anormal induce cambios a nivel del ácido nucleico neuronal que condicionan la producción final de PrP-Sc anormales por la célula (Figura No. 7).

Finalmente, la tercera explicación, plantea que puede ser que PrP-Sc no sea si no la envoltura de un agente infeccioso que contiene pequeñas cantidades de ácido nucleico. La producción incompleta de partículas infecciosas ("viriones") conduciría a la acumulación de PrP-Sc en la neurona con las consiguientes consecuencias clínicas y patológicas (Figura No. 8).

Diagnóstico de las EIPs

Recientemente, se ha demostrado que en pacientes con demencia y sin padecimientos agudos del SNC, la detección, por radioinmunoanálisis de la proteína 14-3-3 en el líquido céfalorraquídeo apoya fuertemente el diagnóstico de la CJD (Hsich G, Kenney K y cols., 1996). De la misma manera, la detección por electrofóresis bidimensional en gel de dos proteínas, la p130/131 permite favorecer el diagnóstico de la CJD cuando se suma su detección a los criterios clínicos aceptados (Zerr I, Bodemer M, y cols., 1996).

Evolución y Tratamiento de las EIPs

Hasta el momento, debido a la naturaleza oscura de las EIPs, el manejo de los pacientes es sólo sintomático y de soporte. Se están experimentando algunas drogas como : el polianión HPA-23, caragenam, dextrano-sulfato, y amfotericina-B. Desgraciadamente ninguno ha demostrado ser claramente efectivo.

Prevención & Recomendaciones

Encefalopatía Espongiforme Bovina (EEB) :

1. Ninguna parte de una animal que muestre signos de AEET debe entrar a ninguna cadena alimenticia humana ó animal. Todos los países deben asegurar el sacrificio y disposición segura de los animales infectados con AEET, de modo que la infectividad de éstos agentes no puede ingresar a ninguna cadena alimenticia. Todos los países deben revisar sus procedimientos para asegurar que ellos efectivamente inactivaran a los AEET.
2. Todos los países deben establecer vigilancia continua y notificación compulsiva de la EEB, de acuerdo a las recomendaciones establecidas por la Oficina Internacional de Epizootias en París. En la ausencia de datos de vigilancia, el estatus de EEB de un país debe considerarse como desconocido.
3. Países en los cuales existe EEB no deberán permitir que tejidos que probablemente contengan al agente de la EEB entra a cualquier cadena alimenticia, humana ó animal.
4. Todos los pacientes deben abandonar el uso de tejidos de rumiantes como alimento de otros rumiantes.
5. Con respecto a productos específicos : Los tests de la leche de animales infectados con EEB no han demostrado infectividad por EEB, y existe evidencia a partir de las encefalopatías espongiformes de otros animales y de humanos que sugieren que la leche no transmitirá éstas enfermedades. Leche y productos lácteos, aún en países con alta incidencia de EEB, se consideran por tanto, seguros. La gelatina es considerada segura para el consumo humano en vista de que su preparación envuelve procesos de extracción químicos que destruyen la infectividad de la EEB.
6. Con respecto a los productos medicinales, los cuales difieren del alimento en que pueden ser inyectados así como ingeridos oralmente, medidas para minimizar el riesgo de transmitir el agente de la EEB fueron desarrollados en una consulta previa de la OMS en 1991 y continúan siendo aplicables.
7. La investigación sobre los AEETs debe promoverse, especialmente sobre diagnóstico rápido, caracterización de los agentes, y epidemiología de las AEETs en humanos y animales.

1. La distribución geográfica de la vCJD, aunque reportada al momento sólo en el Reino Unido, necesita ser más investigada.
2. Aunque la explicación más probable al presente para esta variante nueva es la exposición al agente de la EEB, datos adicionales de estudios científicos en estos casos variantes se requieren urgentemente para establecer una conexión. Más estudios de monitoreo y vigilancia sobre todas las formas de CJD se requieren alrededor de todo el mundo ...
3. La exposición a la EEB de carne y derivados ya ha sido reducida substancialmente por las medidas tomadas en el Reino Unido. La exposición a la EEB ha sido siempre menor en otros países. El grupo considera que la implementación de sus recomendaciones asegurará que cualquier riesgo contínuo de exposición a EEB en la carne y sus derivados será reducido al mínimo.
4. Cuando la vigilancia en todo el mundo aumente para la EEB y vCJD, mayor información estará disponible en los meses siguientes. La OMS mantendrá estos diseños bajo revisión y actualizará las recomendaciones cuando sea apropiado.
5. Se recomienda que la desinfección del material contaminado con EIPs, sea realizado con autoclave por corriente (1 hora a 132°C, ó 4.5 horas a 121°C a 15 psi) ; inmersión en NaOH 1N (1 hora a temperatura ambiental, ó 30' x 3 veces). No se recomienda, por las características de los agentes envueltos la desinfección mediante LUV, soluciones de alcohol, fenol, lejía ó formol.

REFERENCIAS

1. Asher DM. Slow viral infections of the human nervous system. En Infections of the Central Nervous System ; Scheld, Whitley & Durack edits. Raven Press, New York 1991:145-166.
2. Gajduseck DC. Unconventional viruses and the origin and disappearance of kuru. Science 1977;197:943-960.
3. Heaphy S. Prion diseases. http://www-micro.msb.le.ac.uk/335/Prions.html. 1997, marzo 11.
4. Hsich G, Kenney K, Gibbs C, Lee KH & Harrington MG. The 14-3-3 Brain Protein in Cerebrospinal Fluid as a Marker for Transmissible Spongiform Encephalopathies. N Engl J Med 1996;335:924-30.
5. Hughes JT. Prion diseases. BMJ 1993;306:288.
6. Johnson RT. Prion disease. N Engl J Med 1992;326:486-487.
7. Lutwick LI. Prion's progress: Are you what you eat? Infect Med 1996;13(12):1037,1041-1043,1053.
8. Medori R, Tritschler HJ, Le-Blanc A y cols. Fatal familial insommia, a prion disease with a mutation at codon 178 of the prion protein gene. N Engl J Med 1992;326:444-449.
9. Pablos-Mendez A, Netto EM & Defendini R. Infectious prions or cytotoxic metabolites? Lancet 1993;341:159-161.
10. Prusiner SB. Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. Science 1982;216:136-144.
11. Prusiner SB. Molecular biology of Prion diseases. Science 1991;252:1515-1522.
12. Prusiner SB. The Prion diseases. Sci Am 1995;1:30-37.
13. Tyler KL. Prion disease of the central nervous system (transmissible neurodegenerative diseases). En Principles and Practice of Infectious Diseases ; Mandell, Bennett & Dolin edits. 4ta. Edición. Churchill-Livingstone, 1995:881-887.
14. Tyler KL. Prions. En Principles and Practice of Infectious Diseases ; Mandell, Bennett & Dolin edits. 4ta. Edición. Churchill-Livingstone, 1995:1674-1676.
15. WHO. International experts propose measures to limit spread of BSE and reduce possible human risks from disease. Press Release WHO/28 3 April 1996.
16. Zerr I, Bodemer M, Otto M, Poser S, Windl O, Kretzschmar HA, Gefeller O & Weber T. Diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease by two-dimensional gel electrophoresis of cerebrospinal fluid. Lancet 1996;348: 846­49.

Temas de Revisión

Enfermedades Infecciosas

Página Principal

Mario Cornejo Giraldo.

e-mail: mcornejg@ucsm.edu.pe

1997, junio 11.